Epilessia e Chirurgia

 

 
 
 
 
 
 
 
  
                                                                                                                  

L’epilessia è (dal Greco epilambánein: “vengo sopraffatto”) fra le malattie neurologiche, quella che vanta le descrizioni più antiche.

Infatti, già nel codice di Hammurabi, datato 1950 a.C., viene fatta menzione di crisi convulsive.

Bisogna attendere, però, il IV secolo a.C., affinché Ippocrate da Kos dedichi all’epilessia un intero testo, “Sulla malattia sacra”, negando il carattere soprannaturale della patologia e proponendo percorsi diagnostici e terapeutici eccezionalmente moderni per l’epoca .

Ippocrate, nell’introduzione del testo, scrive: “Per quanto concerne la cosiddetta malattia sacra, le cose stanno così: per nulla la ritengo più divina delle altre malattie o più sacra, ma anch’essa scaturisce da una causa naturale come le altre malattie. Sono stati la perplessità e lo stupore ad indurre gli uomini a crederla divina, perché non assomiglia in nulla alle altre malattie





Crisi epilettiche ed epilessia: cosa sono? 
                                                                                 
                                                                             
Le crisi epilettiche sono le manifestazioni cliniche di una scarica elettrica neuronale eccessiva ed ipersincrona, che interessa una specifica area della stessa o tutta la corteccia cerebrale.  
Quando le crisi si ripetono cronicamente, si configura l’epilessia propriamente detta o sindrome epilettica, poiché differenti sono le cause e le manifestazioni cliniche della malattia.  
La scarica elettrica che dà origine alle crisi epilettiche può essere evocata da molteplici stimoli (altre cause, alterazioni strutturali congenite, tumori, atrofie, ischemie cerebrali,contusioni da trauma, abuso di alcool, febbre, deprivazione di sonno, etc).   
Pertanto le crisi sono considerate una reazione patologica alle diverse sollecitazioni che aumentano eccessivamente l’eccitabilità cerebrale.
A differenza delle crisi occasionali, nell’epilessia propriamente detta, le manifestazioni critiche si ripetono nel tempo in modo spontaneo ed i fattori sopra citati possono fungere da elementi scatenanti.  





Quante persone soffrono di epilessia? 
                                                                                 
                                                                             
In Italia, il 5% della popolazione vive l’esperienza di una singola crisi epilettica nella propria vita; l’epilessia propriamente detta interessa, invece, una percentuale minore, circa l’1%.  
Globalmente, l’incidenza annuale dell’epilessia, nei Paesi occidentali, è di 49 nuovi casi su 100.000; questo numero almeno raddoppia nei Paesi in via di sviluppo.   
L’epilessia si presenta in entrambi i sessi ed in qualsiasi fascia d’età: esistono, però, due periodi della vita in cui l’incidenza appare più elevata.   
Il primo periodo è costituito dall’infanzia, sino alla piena adolescenza, per l’estrema labilità dei ritmi bioelettrici, legata alla maturazione cerebrale: in questo periodo, infatti, compaiono epilessie età-relate come, ad esempio, l’epilessia con assenze dell’infanzia (Childhood Absence Epilepsy, CAE).   
Il secondo picco d’incidenza si osserva dopo i cinquant’anni d’età, a causa dell’aumentato rischio di patologie organiche che possono causare un’epilessia secondaria, come gli insulti cerebro-vascolari e le neoplasie cerebrali primitive e secondarie.   
Il tasso di mortalità dei soggetti che soffrono di epilessia è due volte superiore rispetto alla popolazione generale.   





Quanti tipi di crisi e di epilessie ci sono? 
                                                                                 
                                                                             
Esiste una grande varietà di crisi epilettiche e di sindromi epilettiche.  
La molteplice fenomenologia epilettica è dovuta al fatto che la scarica elettrica eccessiva, alla base delle manifestazioni cliniche, può interessare qualsiasi parte della corteccia cerebrale, andando a modificare indistintamente ciascuna delle numerose e complesse funzioni corticali:  
    - il controllo del movimento e della postura la parola .
    - la consapevolezza di sé stessi e dell’ambiente circostante .
    - la percezione di suoni .
    - la percezione di odori ed immagini .
    - la sensibilità somatica .
    - la possibilità di distinguere correttamente i ricordi e così via.
A seconda della localizzazione del focus epilettogeno, si distinguono crisi focali e crisi generalizzate (primariamente o secondariamente).
Le crisi focali costituiscono il 65-70% di tutte le crisi epilettiche e sono generate da un focus epilettogeno circoscritto ad una specifica area della corteccia cerebrale.
La clinica dipende dalla funzione sottesa alle aree di origine e di propagazione della scarica epilettogena.
La scarica epilettogena può diffondere alle aree circostanti attraverso tre principali vie di diffusione: cortico-corticale, interemisferica (tramite una struttura chiamata corpo calloso), cortico-sottocorticale.
Quando la diffusione coinvolge entrambi gli emisferi cerebrali, si verifica la cosiddetta generalizzazione secondaria.
Nelle crisi primariamente generalizzate, invece, la prima manifestazione clinica indica un coinvolgimento di entrambi gli emisferi sin dall’inizio.
Le epilessie generalizzate sono, in genere, età-dipendenti, modulate dal livello di maturazione cerebrale.
Si possono distinguere sei varietà critiche, non tutte associate a perdita di coscienza: assenze, crisi miocloniche, crisi cloniche, crisi toniche, crisi tonico-cloniche, crisi atoniche o astatiche.

Nella medesima malattia epilettica, possono coesistere diversi tipi di crisi, viceversa, malattie epilettiche differenti possono manifestarsi con la stessa fenomenologia critica.
Pertanto, al fine di formulare una diagnosi di sindrome epilettica non bastano la clinica e le registrazioni elettroencefalografiche (EEG) critiche, ma bisogna considerare anche gli elettroencefalogrammi intercritici, l’età d’esordio della sintomatologia, il contesto in cui le crisi insorgono, le indagini laboratoristiche e quelle neuroradiologiche.





Classificazione delle epilessie 
                                                                                 
                                                                             
La classificazione universalmente adottata è quella formulata dall’International League Against Epilepsy (ILAE), sottoposta a revisione nel 2001 (Blume, 2001; Engel, 2001).
Essa presenta il vantaggio di considerare i criteri etiologici che permettono di suddividere le epilessie in:
    - idiopatiche
    - sintomatiche
    - criptogenetiche
    - criptogenetiche o, secondo la proposta del 2001, verosimilmente sintomatiche
Le forme idiopatiche sono la conseguenza di alterazioni funzionali su base genetica, a trasmissione poligenica.
La concordanza tra gemelli monozigoti è del 72% e la presenza di familiarità per epilessia è comune (20-40% dei soggetti).
Non si possono riscontrare lesioni anatomiche concomitanti, nè sono noti episodi antecedenti che riescano a giustificare la sintomatologia.
L’EEG presenta, in genere, ritmo di fondo normale, pur potendo mostrare le alterazioni intercritiche caratteristiche della forma in questione.
Le epilessie idiopatiche sono spesso legate all’età infantile ed adolescenziale .
La risposta alla terapia e la prognosi sono mediamente buone, ma vi sono anche casi con manifestazioni cliniche gravi, progressivo deterioramento cognitivo, scarsa risposta terapeutica e prognosi sfavorevole.

Le epilessie sintomatiche sono causate da patologie o lesioni cerebrali dimostrabili, come neoplasie, malformazioni, infezioni, traumi, eventi vascolari, etc.
Sono, talora, accompagnate da deficit neurologico e/o neuropsicologico e, spesso, si rilevano i segni della patologia di base all’EEG.
La risposta alla terapia è variabile e, qualche volta, subordinata al trattamento della patologia sottostante.

Per epilessie criptogenetiche o verosimilmente sintomatiche , infine, s’intendono quelle forme in cui le attuali tecniche diagnostiche non rilevano alcun segno di patologia cerebrale organica, né si riscontrano dati anamnestici che indirizzino verso un danno, ma persiste forte sospetto clinico di compromissione organica.
Talora, sono dovute a sofferenza pre- o perinatale, displasie corticali focali minime, precoci stati di male epilettico, etc.
L’EEG, accanto ad alterazioni epilettiche intercritiche, può mostrare altri tipi di anomalie.
L’evoluzione clinica non è facilmente prevedibile e varia ampiamente da soggetto a soggetto.





Cosa fare, quando si manifesta una crisi epilettica? 
                                                                                 
                                                                             
La prima crisi epilettica necessita approfondimenti diagnostici, da eseguire in ambiente specialistico, al fine di stabilirne la causa.
E’ fondamentale, pertanto, rivolgersi allo specialista Neurologo o Neuropsichiatria infantile, in caso di popolazione pediatrica, per intraprendere l’iter diagnostico più adeguato.
Infatti, il polimorfismo delle manifestazioni epilettiche, la comorbidità e la presenza di fattori confondenti, possono portare ad un’errata diagnosi di crisi o sindrome epilettica, in presenza di altre patologie, come le sincopi, l’emicrania, gli attacchi ischemici transitori, i disturbi del sonno, gli attacchi di panico, le pseudocrisi da conversione o da simulazione e così via.
Risulta significativa a questo scopo una recente presentazione, realizzata da Lay Sanders, al Royal College of Physicians. Da questa emerge che, nei Paesi anglosassoni, sino al 50% dei casi giudicati come epilessia di nuova diagnosi ad un “primary care level” non presentavano affatto manifestazioni epilettiche (L. Sanders, Case Study Forum, 2005).
L’anamnesi, pertanto, va condotta da personale esperto e deve considerare vari aspetti, alcuni dei quali riportati di seguito:
    - Caratteristiche cliniche (possibilmente con dei testimoni)
    - Presenza di perdita di coscienza, tipo di caduta, tipo di recupero
    - Circostanze in cui l’episodio si èè manifestato
    - Presenza di stimolazioni (luce, patterns, temperatura ambientale, etc.) o di fattori scatenanti (ortostatismo protratto, deprivazione ipnica, febbre, etc.)
    - Aspetti psichici
    - Familiarità per epilessia
    - Anamnesi ostetrica
    - Anamnesi farmacologica
    - Sostanze voluttuarie o di abuso
    - Patologie pregresse e concomitanti
Dopo l’anamnesi, va eseguito l’esame o obiettivo neurologico e devono essere valutate anche le condizioni generali del paziente, soprattutto a livello dell’apparato cardio-circolatorio (ipotensione, aritmie, cardiopatia grave), nonché dello stato psichico del paziente (disturbi del tono dell’umore, utilizzo di sostanze d’abuso, etc.).
Questi possono indirizzare verso possibili manifestazioni non epilettiche ed indurre a chiedere un ulteriore approfondimento specialistico (cardiologico, psichiatrico).
Gli esami di laboratorio sono utili, soprattutto in urgenza, per escludere alterazioni metaboliche (ipoglicemia, alterazioni del metabolismo epatico o renale, etc.), intossicazioni e, in caso di crisi convulsiva, per ricercare l’incremento degli enzimi muscolari nel sangue.
L’elettroencefalogramma è l’esame principale nella diagnostica epilettologica, per cercare la presenza di attività epilettica critica e/o intercritica.
In caso di prima crisi epilettica, l’EEG va eseguito entro 48 ore dall’evento, per avere una discreta probabilità di individuare delle anomalie (circa 21-34% dei casi). Vi sono comunque delle anomalie aspecifiche che non necessariamente suggeriscono la presenza di epilessia e vanno, perciò, interpretate alla luce della storia clinica e di altri eventuali accertamenti.
Si calcola infatti che più del 10% dei soggetti normali presenta anomalie aspecifiche all’EEG e, nell’1%, si può addirittura rilevare attività chiaramente epilettiforme, senza manifestazioni cliniche di epilessia.
Viceversa, oltre il 40% dei pazienti con epilessia, hanno un EEG assolutamente nella norma.

Tale percentuale cala in maniera importante, senza però azzerarsi, in presenza di registrazioni seriate ed attivate, come ad esempio durante il sonno.
Il sonno rientra fra le metodiche di attivazione dell’EEG: la sensibilità dell’esame, infatti, aumenta sino al 25% durante il sonno spontaneo e sino al 30% se il sonno viene eseguito dopo una deprivazione ipnica.
Il sonno è in grado di facilitare la comparsa di anomalie epilettiche, in particolare durante le prime fasi del sonno NREM e nei passaggi di fase.
Il sonno REM, invece, consente una migliore localizzazione dell’area epilettogena primaria, durante le registrazioni con elettrodi di profondità, pertanto risulta irrinunciabile nel work-up  pre-chirurgico.
L’attivazione indotta dal sonno è età-dipendente, con un picco massimo nell’età infantile e nella prima giovinezza. I soggetti anziani sono più refrattari all’attivazione ipnica e richiedono deprivazioni protratte.
Il sonno è in grado di attivare tutte le forme di epilessia, ma alcune sono particolarmente sensibili: le epilessie generalizzate primarie, le epilessie con manifestazione morfeica, le epilessie del lobo temporale (TLE) e del lobo frontale (FLE).
Una registrazione durante il sonno è pertanto indicata in queste forme, soprattutto se l’EEG di veglia appare dubbio o scarsamente significativo.


Per quanto riguarda, infine, la diagnostica radiologica, il primo esame, più facile da ottenere e quindi da eseguire preferibilmente con urgenza, è la TAC cranio, che è in grado di evidenziare lesioni relativamente grossolane.
A questa va, però, aggiunta la Risonanza magnetica cerebrale (RMN), che rappresenta il "gold standard" per la diagnostica encefalica. Tale esame va finalizzato alla ricerca di una lesione epilettogena.
Vi sono, inoltre, molteplici protocolli di studio, con possibilità di indagini qualitative e quantitative, che trovano indicazione a seconda della necessità terapeutica quali la fRMN o la SPECT.
Una completa e dettagliata descrizione dei protocolli di neuroimmagine da applicare nella diagnostica dell’epilessia è stata stilata dalla Commission on Neuroimaging of the International League Against Epilepsy.
Una volta eseguita la diagnostica di base, i successivi passaggi dipendono dall’etiologia della crisi e sono costituiti dal semplice follow-up oppure da ulteriori approfondimenti diagnostici, con impostazione di un trattamento farmacologico e/o programmazione di terapia chirurgica, in caso di crisi sintomatica dovuta a lesione cerebrale.





Epilessia e chirurgia 
                                                                                 
                                                                             
La terapia chirurgica viene sempre proposta in:
- presenza di lesioni che, oltre alle crisi, possono determinare ulteriori problematiche neurologiche, anche molto severe .
- nelle forme di epilessia farmaco-resistente, soprattutto su base sintomatica .
La terapia chirurgica comprende :
- interventi mirati a rimuovere le lesioni (e le aree epilettogene) oppure a limitare la diffusione delle crisi, in caso di encefalopatie epilettiche .
- interventi di chirurgia funzionale come l’impianto dello stimolatore vagale (Vagal Nerve Stimulation) e/o la stimolazione cerebrale profonda .

La valutazione neurologica e quella neurofisiologica sono fondamentali, sia prima di intraprendere una terapia chirurgica, soprattutto dal punto di vista diagnostico (registrazioni video-EEG, registrazione con elettrodi di profondità o con eletrocorticografia; valutazione pre-chirurgica di funzioni motorie, sensitive e cognitive), sia nel follow-up post-chirurgico, per adeguare l’eventuale terapia medica.





Chirurgia dell’epilessia in quadri malformativi  
                                                                                 
                                                                             
Di seguito, verranno indicate sinteticamente quali possono essere le principali indicazioni chirurgiche in presenza di malformazioni.

Disturbi della proliferazione e della migrazione neuronale
Responsabili di severe epilessie, le turbe della proliferazione e della migrazione neuronale sono il risultato di alterazioni nei processi di proliferazione, differenziazione e migrazione cui vanno incontro i neuroni, dalla sede periventricolare d’origine sino alla pre-programmata posizione corticale.
La maturazione della citoarchitettonica cerebrale inizia tra l’ottava e la ventiquattresima settimana di gestazione e si protrae ben oltre la nascita.
Si articola in diversi momenti :
 1. Proliferazione delle cellule totipotenti in sede periventricolare
 2. Prima differenziazione in due linee clonali: neuroni e glia
 3. Migrazione e posizionamento in strati
 4. Seconda differenziazione: neuroni di proiezione eccitatori (principale neurotrasmettitore: glutammato) e intreneuroni inibitori (principale neurotrasmettitore: acido gamma-amino-butirrico, GABA)
 5. Maturazione: morte programmata di neuroni e connessioni “in eccesso” (apoptosi), formazione ed organizzazione delle sinapsi (sianptogenesi), mielinizzazione
Questo processo può essere alterato in diversi momenti da fattori patogeni esterni o endogeni (anomalie delle cellule neuronali e/o gliali, alterazioni dei fattori induttori e soppressori, etc.), determinando la comparsa dei disturbi di migrazione e proliferazione.
Non si può escludere, tuttavia, che alcune anomalie si verifichino anche per condizioni che occorrono durante il periodo di maturazione post-natale.

Principali quadri malformativi, attribuibili a disturbi di migrazione e proliferazione

a) Emimegalencefalia: è un disturbo di proliferazione. Coinvolge un intero emisfero, che appare ingrandito rispetto al controlaterale.
Si caratterizza per crisi parziali motorie ad esordio precocissimo, con severo ritardo dello sviluppo psicomotorio. Costante è l’emiparesi controlaterale.
L’EEG registra anomalie epilettiformi che coinvolgono l’intero emisfero e, a volte, anche quello controlaterale che appare, radiologicamente, indenne.
La RMN evidenzia l’ingrandimento dell’emisfero, con ispessimento del mantello corticale e dilatazione del ventricolo omolaterale.

b) Schizencefalia: consiste nell’assenza a tutto spessore del parenchima cerebrale, con diretta comunicazione tra ventricoli laterali e spazio subaracnoideo della convessità. È dovuta alla completa distruzione di un’area di neuroblasti della struttura germinale periventricolare.
. La schizencefalia si definisce a labbro chiuso se le pareti della fissurazione sono tra loro accollate, se, invece, sono separate si parla di schizoencefalia a labbro aperto.
L’epilessia associata è, spesso, di tipo focale. È possibile l’evoluzione verso la comparsa di crisi atoniche, con presenza di bisincronismi all’EEG.
Sono presenti deficit intellettivo ed emiparesi di variabile entità. La RMN documenta la fissurazione, che permette la comunicazione tra la convessità ed il ventricolo laterale.

c) Lissencefalia: è caratterizzata da coinvolgimento corticale diffuso, con diminuzione dei solchi ed aspetto liscio della superficie cerebrale. La corteccia si presenta costituita da quattro strati anzichè sei nella lissencefalia di I tipo (sindrome di Miller-Dieker: SMD), mentre nel tipo II, si osserva grave disorganizzazione, con scomparsa degli strati.
La Miller-Dieker è caratterizzata da ritardo mentale profondo od assenza di acquisizioni psicomotorie, ipotonia assiale con evoluzione spastica, ridotta attività spontanea, dismorfismi cranio- facciali (restringimento bitemporale del cranio, naso corto, labbro superiore prominente, mandibola ipoplasica), anomalie viscerali.
Presentano crisi precoci e polimorfe: spasmi, crisi miocloniche, toniche e parziali, anche sub-cliniche.
L’EEG può presentare ritmi rapidi di alto voltaggio, alternati a ritmi theta e delta, sino a costituire un quadro ipsaritmico.
Nel 92% dei pazienti con SMD, si ritrova delezione della regione 17p13.3, dove è stato identificato il gene LIS1, che ha un ruolo importante per la stabilizzazione dei microtubuli neuronali.

d) Eterotopie: sono costituite da aggregati di neuroni in sede sottocorticale, di solito a livello periventricolare.
Si tratta di un arresto della migrazione dei neuroblasti, per alterazione di una proteina regolatrice chiamata filamina.
I pazienti con eterotopie conservano, spesso, un buon livello intellettivo e presentano crisi parziali semplici ad esordio tardivo, seppur farmaco-resistenti.
È frequente la familiarità, con predominanza nel sesso femminile. L’alterazione della doublecortina è responsabile dell’eterotopia a banda o doppia corteccia che non è propriamente un disturbo di migrazione, quanto di proliferazione, perchè vi sono cellule in esubero.
La doppia corteccia presenta una banda continua di neuroni sottocorticali, separata dalla sovrastante corteccia da una sottile area di sostanza bianca. In questa condizione, predominano i casi di epilessia grave tipo Lennox-Gastaut, associata a ritardo mentale.

e) Displasie: l’avvento della RMN ha permesso di individuare disgenesie corticali focali, precedentemente indimostrabili, costituite sul piano anatomo-patologico da polimicrogiria, aree di pachigiria e dislaminazioni, in cui la stratificazione corticale appare sovvertita.
Le classificazione delle displasie focali distingue:
- displasie focali di tipo 1: displasie focali architettoniche (alterazioni di laminazione); displasie focali citoarchitettoniche (alterazioni di laminazione con neuroni giganti poliploidi) .

- displasie focali di tipo 2 (“Taylor type”): alterazioni della laminazione con cellule gliali atipiche, neuroni dismorfici, citomegalia, sinaptogenesi incompleta, cellule indifferenziate (balloon cells) .

In questi pazienti, si registrano modesti segni piramidali e/o moderato deficit intellettivo. Il tipo di crisi associato è in relazione alla sede della displasia: più comunemente, si evidenziano crisi motorie semplici, talora con generalizzazione secondaria.
Nei casi più gravi, vi sono crisi di caduta e stati di male focali motori. Spesso, le crisi sono farmaco-resistenti.
L’EEG rileva frequenti complessi punta-onda focali, che, spesso, si diffondono ad aree cerebrali viciniori, apparentemente integre.
L’età di esordio è più precoce nelle displasie “Taylor type”, con maggior frequenza di crisi, ma la risposta alla terapia chirurgica è migliore rispetto alle displasie di tipo 1 (classe I Engel nel 75% dei casi di displasia “Taylor type” vs 40% dei casi nelle forme di tipo 1).

Alle neuroimmagini, la separazione tra il tessuto sano e quello patologico non è netta; inoltre, lesioni più discrete sono di frequente osservate anche in sedi distanti dalle lesioni più severe.
La RMN mostra tipicamente un ispessimento focale della corteccia, mentre la distinzione tra le diverse displasie non è sempre agevole.
La displasia “Taylor type” si associa ad iperplasia della sostanza bianca del lobo temporale, mentre le forme di tipo 1 presentano più spesso un lobo temporale ipoplasico.
Quando la lesione displastica è bilaterale e coinvolge le regioni rolandiche, siamo in presenza della sindrome perisilviana congenita bilaterale, caratterizzata da ritardo dello sviluppo psicomotorio, aprassia bucco-linguo-facciale, disartria e tetraparesi spastica. Le crisi sono parziali motorie periorali, secondariamente generalizzate.
Talora, si verificano anche crisi con caduta. Alla RMN, si rilevano l’ispessimento della corteccia perisilviana e la mancata chiusura degli opercoli rolandici.





Chirurgia dell’epilessia e malformazioni vascolari
                                                                                 
                                                                             
Le crisi epilettiche sono spesso il sintomo di presentazione di malformazioni vascolari del SNC, quali le malformaziomi artero-venose (MAV) ed i cavernomi.
I cavernomi sono aggregazioni di vasi sanguigni anomali che si localizzano a livello cerebrale e midollare: quando si trovano a livello corticale o presso la giunzione cortico-sottocorticale, le crisi epilettiche si presentano nel 55-75% dei casi.
Le MAV, invece, sono shunt arterio-venosi all’interno del parenchima cerebrale, vale a dire conglomerati abnormi di arterie e vene che comunicano direttamente senza l’interposizione del letto capillare. Le MAV sono frammiste a tessuto cerebrale sano o gliotico, per pregresse emorragie occulte. Si associano a crisi epilettiche nel 30% dei casi.
Le malformazioni vascolari possono essere sporadiche o familiari ed espongono i pazienti al rischio di emorragie cerebrali, con conseguenti deficit neurologici, orientativamente quantificato in un 3-4% di rischio emorragico per anno.
L’età di comparsa delle crisi è variabile e la semeiologia dipende dalla localizzazione della lesione vascolare, benché l’area epilettogena risulti piè estesa della malformazione, verosimilmente per alterazioni cicatriziali peri-lesionali.
La prima crisi è, in genere, il risultato di un sanguinamento, mentre il ripresentarsi delle crisi, sino alla costituzione di una vera e propria epilessia, non richiede necessariamente successive emorragie, ma può dipendere dall’organizzazione epilettogena della cicatrice (Figg 2, 3: attività epilettica pre-resezione e riduzione al termine dell’intervento).
Le crisi, in genere, rispondono bene alla terapia anticomiziale e possono scomparire del tutto dopo adeguata asportazione chirurgica della malformazione e, quando possibile, dell’anello emosiderinico perilesionale.
Questo dato vale anche per le forme multiple, dal momento che la sintomatologia critica può dipendere da un’unica lesione.
I risultati migliori si ottengono soprattutto in presenza di diagnosi recente di crisi o di epilessia sintomatica. Viceversa, una lunga storia di crisi prima dell’intervento, si associa meno frequentemente alla completa libertà da crisi, anche in presenza di completa escissione della malformazione.

 







Chirurgia dell’epilessia nei tumori cerebrali  
                                                                                 
                                                                             
I tumori cerebrali rappresentano uno degli agenti etiologici più frequenti di crisi ed epilessia secondaria, essendo responsabili del 3.5-5% di tutte le epilessie. L’incidenza dell’epilessia associata a tumori cerebrali è estremamente variabile, con percentuali più elevate per i gliomi di basso grado (60-85%), relativamente inferiori per i tumori primitivi con alto grado di malignità (20-40%), le metastasi ed i linfomi cerebrali (15-20%).
Altrettanto variabili, in letteratura, risultano le percentuali di crisi come prima manifestazione di un tumore cerebrale, che oscillano fra l’11 ed il 50%. Osservando il problema da un punto di vista speculare, circa il 3% delle crisi apparentemente non provocate sono dovute ad un tumore cerebrale, già presente al momento dell’osservazione.
Globalmente, si può affermare che il 20-40% dei pazienti con neoplasia cerebrale presenta manifestazioni critiche all’esordio clinico del tumore, mentre una medesima percentuale è destinata a sviluppare crisi nel corso della malattia stessa, dopo un periodo di latenza variabile.
Nell’ambito dei tumori cerebrali primitivi (Primary Brain Tumors, PBTs), la potenzialità epilettogena è dipendente da diversi fattori: la tipizzazione istologica del tumore, la sede, la velocità di accrescimento, la capacità infiltrante, l’età del paziente. Fattori genetici di suscettibilità, benché probabili, non sono ancora stati documentati.
- Tipizzazione istologica: gli oligodendrogliomi sono considerati i più epilettogeni fra i PBTs, con una percentuale di epilessia associata che sfiora il 92% dei casi, seguiti dagli astrocitomi (70%), dai meningiomi (67%) e dai glioblastomi (37%).

- Sede della neoplasia: i tumori a maggior rischio epilettogeno risultano quelli a localizzazione parasagittale, frontale e temporale. Vi sono evidenze, inoltre, che i gliomi della corteccia temporale, in particolare quelli che coinvolgono la regione mesiale, sono responsabili di fenomeni di epilettogenesi secondaria.

- Velocità di accrescimento e capacità infiltrante: le neoplasie cerebrali a lento accrescimento sono ritenute più a rischio per l’associazione con l’epilessia, in quanto i fenomeni di epilettogenesi necessitano di un intervallo di tempo che non sempre è compatibile con l’aggressività delle neoplasie ad alta malignità. In alcune casistiche, inoltre, la capacità infiltrante delle differenti neoplasie viene indicata come un fattore di rischio per crisi epilettiche superiore alla stessa tipizzazione istologica (Fig. 4).
Tale dato è verosimilmente correlabile con i meccanismi epilettogeni indotti dall’invasione tissutale da parte delle cellule neoplastiche, come, ad esempio, l’attivazione di proteine-segnale embrionali ed il rilascio di glutammato.

- Età del paziente: una giovane età all’esordio della neoplasia è associata ad una maggiore probabilità di sviluppare epilessia. Questo dato sottende diversi aspetti, quali la maggior frequenza di PBTs a basso grado di malignità nella popolazione con età inferiore a 40 anni, la differente plasticità cerebrale e la possibile associazione con terapie epilettogene, quali la radioterapia .

Meccanismi di epilettogenesi nei tumori
I meccanismi epilettogeni invocati nell’ambito dei tumori cerebrali sono multifattoriali e riguardano sia alterazioni indotte dalla neoplasia a carico del tessuto peri-tumorale (di tipo strutturale, biochimico, immunologico ed istologico), sia aspetti propri di ogni singolo paziente.
Le stesse terapie, talora, possono essere causa di crisi epilettiche e tale rischio intrinseco va considerato. L’intervento chirurgico può rappresentare un evento epilettogeno, sia a breve termine, sia a distanza di tempo, inducendo fenomeni di riorganizzazione cicatriziale attorno alla zona resecata.
La radioterapia è in grado di indurre crisi per effetto di radionecrosi, tuttavia, nella pratica clinica, si osserva anche una riduzione della suscettibilità alle crisi epilettiche, in particolare a lungo termine (un anno).
Questo fenomeno, apparentemente paradossale, è dipendente dalla dose di radiazioni ionizzanti e risulta imputabile alla riduzione dell’eccitabilità di membrana indotta da modifiche nelle proprietà di diffusione passiva degli ioni, riduzione dell’efficacia di rilascio pre-sinaptico e deficit nella funzione delle vescicole intra-cellulari.
I farmaci citostatici possono indurre crisi come effetto avverso oppure aggravare la pre-esistente epilessia sintomatica, mediante molteplici meccanismi, che risultano, talora farmaco-specifici. Le temozolomide, farmaco più usato nella chemioterapia, non risulta associata al rischio di crisi epilettiche. I dati disponibili in letteratura sembrano indicare un’azione protettiva.
Alcuni studi dimostrano che il 30-50% dei pazienti sottoposti a temozolomide presentano una riduzione del numero di crisi, con un 20-40% che diviene addirittura seizure-free.

Tipologia delle crisi e caratteristiche elettroencefalografiche

Le crisi associate a PBTs sono focali, ma, in almeno la metà dei casi, sono caratterizzate da generalizzazione secondaria. La generalizzazione si verifica così rapidamente che, spesso, la fase focale può passare del tutto inosservata.
La ricorrenza delle crisi, dopo l’instaurazione della terapia, è tipicamente caratterizzata da crisi ad esordio focale e la riduzione delle crisi secondariamente generalizzate può considerarsi uno dei principali obiettivi della terapia.
Un breve commento sull’elettroencefalogramma pre-operatorio, nei pazienti con PBTs. Non vi sono studi sistematici a riguardo, tuttavia, da quanto disponibile in letteratura, si evince che l’epilessia sintomatica da tumore cerebrale non si comporta in maniera diversa dalle altre epilessie sintomatiche.
Si possono registrare EEG normali o con anomalie apparentemente aspecifiche come lievi asimmetrie. Si possono rilevare focolai di attività ed anomalie francamente epilettiche, sino alla comparsa di attività periodica a tipo PLEDs (Periodic Lateralised Epileptiform Discharges).
Le figure riportate di seguito presentano alcuni esempi di reperti EEG in pazienti affetti da PBTs (Figg. 5; 6; 7).


Fig. 5: EEG, stato di male focale a localizzazione anteriore sn, in paziente con GBM





Fig. 6 (in alto): ECoG, attività parossistica in presenza di oligodendroglioma frontale sn;
Fig. 7 (in basso): EEG, punte e complessi PO in paziente con glioma insulare dx


Un’altra caratteristica delle epilessie sintomatiche da PBTs è la farmaco-resistenza. Infatti, rispetto ad altre forme di epilessia sintomatica, la possibilità di ottenere la libertà da crisi con il primo tentativo di monoterapia risulta compresa fra il 12 ed il 50% dei casi, a seconda degli studi considerati.
I meccanismi alla base della farmacoresistenza non sono stati ancora del tutto chiariti: possono derivare da interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra i farmaci anti-epilettici ed altre terapie concomitanti, oppure presentare una base biologica, che si estrinseca in una modificazione della sensibilità dei bersagli dei farmaci anti-epilettici.
Per questo motivo, prima della terapia chirurgica e nel periodo dell’immediato follow-up post-chirurgico, è necessario seguire molto attentamente il trattamento farmacologico di questi pazienti.
Viene consigliata una monoterapia, preferibilmente con i farmaci anti-epilettici di nuova generazione, che presentano un profilo farmaco-cinetico più favorevole e buona tollerabilità globale.

 

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